CTM 期刊 | 神经胶质瘤中 HOTAIR-EZH2 抑制剂 AQB 能上调 CWF19L1 并促进 CDK4/ 6 抑制剂帕博西尼对细胞周期的抑制

        恶性胶质瘤(GBM) 是脑部最常见的原发性肿瘤,增殖速度极快,预后极差。尽管标准治疗方案包括手术,化疗和放疗的广泛使用,GBM 的中位生存期只有大约 14 个月。因此,GBM 急需新的更加有效的治疗方案。近些年来人们对 GBM 进行了深入的分子水平研究,从而为 GBM 特异性靶向药物研究提供了重要的基础。

          2020 年 4 月 29 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 江西南昌大学 Minhua Ye 教授团队 的最新成果 “ HOTAIR-EZH2 inhibitor AC1Q3QWB upregulates CWF19L1 and enhances cell cycle inhibition of CDK4/6 inhibitor palbociclib in glioma”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



        GBM 是脑部最常见的原发性肿瘤,中位生存期大约是 14 个月,目前急需更加有效的治疗方案。因为细胞周期异常是 GBM 肿瘤发展和肿瘤免疫的重要因素,所以控制 GBM 患者肿瘤细胞的细胞周期异常十分重要。在本项研究中作者及其团队探讨 AC1Q3QWB(AQB)和帕博西尼联合应用对 GBM 的效果。

         所用的研究方法包括用蛋白质谱分析法找到 AQB 上调的肿瘤抑制基因。 通过一系列体内和体外试验探索了 HOTAIR-EZH2 抑制剂 AQB 和 CDK4/ 6 抑制剂帕博西尼对神经胶质瘤细胞的作用。     

 

         结果表明 AQB 和帕博西尼联合应用对细胞周期有较强的抑制作用,特别是 HOTAIR 和 EZH2 高表达,CWF19L1 低表达的神经胶质瘤细胞。用蛋白质谱分析法找到了 AQB 上调的肿瘤抑制基因,且用染色质免疫沉淀 - 定量 PCR 法证实 CWF19L1 受 H3K27ac 调节。单变量和多变量 Cox 回归分析和数据库分析表明 CWF19L1 对预后有较好的提示作用。本项研究结果表明 AQB 可以显著上调 CWF19L1,导致 CDK4/ 6 的降解和 G1 期阻滞。体内和体外试验表明 AQB 和 CDK4/ 6 抑制剂帕博西尼联合应用对神经胶质瘤细胞的生长抑制作用明显强于单独用药。作者发现 AQB 和帕博西尼对 Wnt/β-catenin 信号通路都有抑制作用。AQB 和帕博西尼联合应用对肿瘤的转移有较强的抑制作用。


         结论是 AQB 和 CDK4/ 6 抑制剂帕博西尼联合应用对肿瘤有细胞的生长抑制作用明显强于单独用药。这很可能成为神经胶质瘤治疗的新策略。

         总之,HOTAIR-EZH2 抑制剂 AQB 和 CDK4/ 6 抑制剂帕博西尼联合应用肿瘤的抑制作用明显强于二者中任意一种的单独应用。本项研究表明 AQB 和帕博西尼可以协同作用使 U87 和 N33 细胞阻滞在 G1 期,从而抑制细胞增殖的关键步骤,通过 Wnt/β-catenin 信号通路减少神经胶质瘤细胞的转移和侵袭。AQB 和帕博西尼联合抗肿瘤作用很强,AQB 很容易合成和批量生产,帕博西尼目前已经用于临床。因此,我们十分期待 AQB 和帕博西尼联合应用可以成为抗肿瘤的新手段。

 

[文章链接 / DOI 号]

https://doi.org/10.1002/ctm2.21

REFERENCES

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5. Morris-Hanon O, Furmento VA, Rodr.guez-Varela MS, et al. The cell cycle inhibitors p21cip1 and p27kip1 control proliferation but enhance DNA damage resistance of glioma stem cells.Neoplasia. 2017;19(7):519-529.

6. ShiJ, LvS,WuM, et al. HOTAIR-EZH2IR-EZH2 inhibitor AC1Q3QWB upregulates CWF19L1 and enhances cell cycle inhibition of CDK4/6 inhibitor palbociclib in glioma. Clin Transl Med . 2020;10:182–198.

 

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