CTM 期刊 | 发现并证实在髓系肿瘤中 DLX5 甲基化是与预后相关的表观遗传驱动因素

          急性髓细胞性白血病(AML)和骨髓增生异常综合症(MDS)是最常见的髓系造血干细胞起源的恶性肿瘤。AML 的特征是恶性克隆的快速增长,因而正常造血受抑制。而 MDS 表现为无效造血,并极易进展为 AML,所以又被人们认为是白血病前期。AML 和 MDS 在基因和分子起源上异质性很强,所以在临床和病理上表现各异。虽然近些年来个体化医疗和精准医疗取得了飞速的发展,但是对 AML 和 MDS(特别是高风险 MDS 和 AML 及 MDS 来源的 AML)治疗效果都不好。因此找到与 MDS 和 AML 预后和疾病进展相关的分子标志物,从而更加深入了解白血病的起源,进而对疾病进行分子水平的治疗,最终改善 AML 和 MDS 的临床治疗效果就显得十分重要。

        2020 年 6 月 4 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 江苏镇江 Jing-dong Zhou  教授团队 的最新成果 “ Identification and validation of prognosis-related DLX5 methylation as an epigenetic driver in myeloid neoplasms”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。



        DLX  基因家族成员  DLX1/2/3/4/5/6(DLXs) 的 DNA 甲基化异常在多种恶性肿瘤中出现,DLXs  已经被证实可以作为靶向治疗的靶点。但是 DLXs  甲基化在髓细胞系白血病例如在 AML 和 MDS 中的作用至今还不十分明确。本项研究探讨了 DLXs  甲基化和表达在 AML 和 MDS 中的临床意义。作者及其团队进行了关于 DLXs  的体外功能试验。


         最初通过分析 TCGA 数据库发现 DLX5  低表达与 AML 的预后相关。接着在验证阶段,发现 DLX5  低表达出现频率很高。用靶向酸性亚硫酸盐测序法发现在 AML 患者 DLX5  低表达与 DLX5  启动子区域高甲基化相关。表观遗传学研究也表明 DLX5  启动子区 DNA 甲基化与 DLX5  的表达相关。用定量 PCR 法证实 DLX5  高甲基化在 AML 和 MDS 中频繁发生,并与 MDS 进展为白血病相关。此外,用 Logistic/Cox 回归分析可以发现有 DLX5  高甲基化的患者临床上完全缓解率较低,无病生存时间较短。在 SKM- 1 细胞系(此细胞系来源于 MDS 进展后的 AML)中,DLX5  显示出抗增殖和促凋亡功能。最后,生物信息学研究表明 DLX5 很可能通过 PI3K/Akt 信号通路发挥作用。


         总之,本项研究表明 DLX5 甲基化和 DLX5 低表达对 AML 和 MDS 的预后和疾病进展有预测功能,也是髓细胞起源肿瘤的表观遗传驱动因素。

      

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Döhner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015;373(12):1136-1152.

2. Adès L, Itzykson R, Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. Lancet. 2014;383:2239-2252.

3. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-447.

4. Takechi M, Adachi N, Hirai T, Kuratani S, Kuraku S. The DLX genes as clues to vertebrate genomics and craniofacial evolution. Semin Cell Dev Biol. 2013;24(2):110-118.

5. Kraus P, Lufkin T. DLX homeobox gene control of mammalian limb and craniofacial development. Am J Med Genet A. 2006;140(13):1366-1374.

6. Zhang T-j, Xu Z-j, Gu Y, et al. Identification and validation of prognosis-related DLX5  methylation as an epigenetic driver in myeloid neoplasms. Clin Transl Med.2020;1-16.



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