CTM 期刊 | 在急性胰腺炎发生时牛乳脂肪球 EGF 因子 8 通过整合素介导的 FAK-STAT3 信号通路激活使线粒体功能得到恢复



        在临床急性胰腺炎(AP)仍是十分棘手的疾病。AP  的特征表现为胰腺组织自身的损毁和炎性反应的快速发展。重型 AP 占 AP 的 20%,常导致患者多器官功能异常( MODS)甚至死亡。虽然目前重症监护得到了突飞猛进的发展,但是对重型 AP 还没有十分有效的特异性治疗策略,仍以缓解症状的姑息治疗为主。因为在世界范围内 AP 的发病率还在不断上升,所以目前急需可以有效治疗重型 AP 的新方法。

         健康的线粒体对胰腺正常生理功能的发挥至关重要。来自临床和试验室的大量研究结果表明线粒体损伤在 AP 的发病过程中起了十分重要的作用。胰腺线粒体功能异常不仅可以导致能量代谢异常,还可以导致氧化应激,而氧化应激可以加重胰腺的损伤和炎症反应。多种试验动物模型研究表明如果扰乱正常的线粒体代谢,就会促发模型动物胰腺炎的发生。因此保持线粒体的正常功能是许多 AP 治疗新策略的理论基础。



        2021 年 1 月 22 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 西安交通大学  RongqianWu  教授团队 的最新成果 “Milk fat globule EGF factor 8 restores mitochondrial function via integrin-medicated activation of the FAK-STAT3 signaling pathway in acute pancreatitis”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         在临床 AP 仍是十分棘手的疾病。线粒体功能异常在 AP 的发病过程中起了十分重要的作用。牛乳脂肪球 EGF 因子 8(MFG-E8)是一种调理蛋白。MFG-E8 可以与 αvβ3/ 5 整合素结合而发挥多种生理功能。据报道配体依赖的整合素 -FAK 诱发的 STAT3 激活对保持线粒体的正常功能至关重要。但是 MFG-E8 在 AP 发病中的作用至今还不十分明确。


         在本项研究中作者及其团队共收集了 69  位正常人和 134 AP  患者的外周血。用 ELISA 法检测血浆 MFG-E8 的水平。然后分析血浆 MFG-E8 浓度与 AP 疾病严重程度的关系。此外还在动物模型中探讨了 MFG-E8  在  AP 发病中的作用。       

         结果表明与正常对照相比,AP 患者血浆中 MFG-E8 浓度较低。AP 患者血浆 MFG-E8 浓度与疾病的严重程度呈负相关。在小鼠模型,MFG-E8 输入可以降低 L - 精氨酸诱发的胰腺损伤和小鼠的死亡率。在  AP  试验动物模型中,MFG-E8 的保护作用与改善线粒体功能以及减少氧化应激有关。在 L - 精氨酸输注后,MFG-E8 敲除小鼠的胰腺损伤程度更为严重,线粒体损伤也更为严重。


         从分子机制上讲在 AP 小鼠,MFG-E8 激活了 FAK-STAT3 信号通路。西仑吉肽是 αvβ3/ 5 整合素的特异性抑制剂。西仑吉肽可以抵消 AP 发生时 MFG-E8 对小鼠的保护作用。PF00562271 是 FAK 的特异性抑制剂。PF00562271 可以阻断 MFG-E8 导致的 STAT3 磷酸化。APTSTAT3-9R 是 STAT3 特异性拮抗剂。APTSTAT3-9R 可以抵消 MFG-E8 对小鼠的保护作用。

         总之本文的结论是在 AP 发生时,MFG-E8 是一种内源性的保护介质。MFG-E8 输注可以通过激活整合素 - FAK-STAT3 信号通路使恢复线粒体功能得到恢复,进而在诱发 AP 时对机体起到保护作用。靶向 MFG-E8 是治疗 AP 的新策略。


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Petrov MS, Yadav D. Global epidemiology and holistic prevention of pancreatitis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:175-184.

2. SendlerM, van den BrandtC,Glaubitz J, et al. NLRP3 inflammasome regulates development of systemic inflammatory response and compensatory anti-inflammatory response syndromes in mice with acute pancreatitis. Gastroenterology. 2020;158:253-269.e14.

3. Saluja A, Dudeja V, Dawra R, et al. Early intra-acinar events in pathogenesis of pancreatitis. Gastroenterology. 2019;156:1979-1993.

4. Mayerle J, Sendler M, Hegyi E, et al. Genetics, cell biology, and pathophysiology of pancreatitis. Gastroenterology. 2019;156:1951-1968.e1.

5. Forsmark CE, Vege SS, Wilcox CM. Acute pancreatitis. N Engl J Med. 2016; 375 :1972-1981.

6. Ren Y, Liu W, zhang L, et al. Milk fat globule EGF factor 8 restores mitochondrial function via integrin-medicated activation of the FAK-STAT3 signaling pathway in acute pancreatitis. Clin Transl Med . 2021; 11:1–17.

 



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