CTM 期刊 | 解析 TP53 改变在 11 号染色体长臂缺失的慢性淋巴细胞性白血病中的作用



        慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是一种克隆性 B 细胞性恶性肿瘤。CLL 的临床异质性极强,究其原因主要是因为引发疾病的恶性克隆的异质性较强。说明基因组改变对疾病的预后会产生极大的影响。在诊断时 15-20% CLL 患者会有染色体 11q22.3 区域单等位基因缺失( del (11 q) )。Del (11q)是 CLL 患者预后不良的细胞遗传学标志之一。虽然 del(11q)染色体缺失区域的大小存在差异,但是常见最小缺失区域几乎总是跨越 ATM 基因所在区域。ATM 是细胞周期检查点激活和 DNA 损伤应答信号通路(DDR)中的关键基因。虽然通常有 del(11q)  的 CLL 患者预后较差,但是 del(11q) CLL 患者的临床异质性还是很大,说明伴随的其它遗传学改变对 del(11q) CLL 患者的预后也起了很大作用。据报道在小鼠 ATM 单等位基因缺失就可以导致 CLL 样疾病的发生,而 del(11q)  患者仅存的 ATM 等位基因发生突变或者 SF3B1 发生功能获得性突变则会驱动 CLL 的发生,且患者的预后极差。如上的基因突变只占 del(11q)患者的 30% 或 20%,而绝大多数 del(11q)患者的第二个驱动肿瘤基因至今还不十分明确。

        CLL 患者的另一种高风险细胞遗传学改变是染色体 17p13.1 区域缺失(del(17p))。4-10% 的 CLL 患者在诊断时发现有 del(17p)。将近 40% 的化学免疫治疗复发患者有 del(17p)。del(17p)常会累及肿瘤抑制基因 TP53。近 10% 的 CLL 患者在诊断时被发现有 TP53 突变。TP53 在 DDR 信号通路,凋亡和细胞周期中发挥十分重要的作用。此外在 del(17p)患者,TP53 另一条等位基因有 80% 的几率会发生突变,说明 TP53 双等位基因功能异常是导致 del(17p) CLL 患者疾病发展和复发的主要原因。



        2021 年 2 月 4 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 西班牙  Jesús-María Hernández-Rivas  教授团队 的最新成果 “Dissecting the role of TP53 alterations in del(11q) chronic lymphocytic leukemia”[6] ( 点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         截至目前人们发现有多种遗传学改变是 CLL 疾病发生和进展的驱动因素。在同一肿瘤克隆中常同时具有两种以上的肿瘤驱动基因。但是多种基因组改变是如何共同作用导致肿瘤进展的至今还不十分明确。特别是 del(11q)/ATM 突变和 del(17p)/TP53 突变与疾病发生和疾病临床表现之间的关系至今还不十分明确。


         在本项研究中作者及其团队通过体外和体内试验,采用新一代测序技术(NGS)和 CRISPR / Cas9  技术,探讨单等位基因或双等位基因 ATM  和 / 或 TP53  改变在 CLL 预后,克隆进化和治疗反应中的作用。       

         对 271 名 CLLs 患者的靶向测序结果表明,ATM  和 TP53  的双等位基因失活是相互排斥的,而单等位基因 del(11q) 和 TP53  改变在一些预后较差的 CLL 患者中常同时发生。作者在 CRISPR / Cas9 编辑的 CLL 细胞系中探讨  del(11q),ATM  和 / 或  TP53  突变共同引发的生物学效应。结果表明不论是在体外还是体内克隆竞争试验中,在 CLL 细胞系中单等位基因  del(11q)  联合  TP53  突变都会显示出十分显著的克隆优势。而带有双等位基因 ATM  和 TP53  缺失的 CLL 细胞则在体内异种移植试验中失去了竞争优势。此外具有 del(11q)  和 TP53  突变的 CLL 细胞系只对 B 细胞受体信号通路抑制剂显示出部分应答反应,但是从 ATR 抑制中却显著受益。


         总之本项研究表明单等位基因 del(11q)  和 TP53  改变联合可以共同发挥作用,导致克隆优势的出现,缩短 CLL 患者的总体生存时间。

 

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

1. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2005;352(8):804–815.

2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745–2760.

3. D.hner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343(26):1910–1916.

4. Landau DA, Tausch E, Taylor-Weiner AN, et al. Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature. 2015;526(7574):525–530.

5. Puente XS, Be. S, Vald.s-Mas R, et al. Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia. Nature. 2015;526(7574):519–524.

6. Quijada-.lamo M, P.rez-Carretero C, Hern.ndez-S.nchez M, et al. Dissecting the role of TP53  alterations in del(11q) chronic lymphocytic leukemia. Clin Transl Med . 2021;11:e304.

 


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