CTM 期刊 | 一种可以有效减缓结直肠癌进展的外泌体囊泡运输相关蛋白 myoferlin 的选择性小分子抑制剂



        根据 2018 年的统计数字,在世界范围内结直肠癌的发病率位于第三位,癌症相关的死亡率位于第二位。90% 结直肠癌患者的死亡与转移有关。虽然化疗药物有了很大的发展,但是转移性结直肠癌仍是对健康极大的威胁。患者在应用了临床获批的药物,包括血管内皮生长因子受体(VEGF)抑制剂和上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂后,常出现药物抵抗和肿瘤复发。因此目前临床急需可以有效治疗转移性结直肠癌的新型药物。

         癌症细胞的囊泡运输可以导致肿瘤细胞失去极性,并与癌症细胞的侵袭性和转移性有关。因此靶向那些功能异常的囊泡运输系统是癌症治疗的新热点。最近囊泡运输相关蛋 myoferlin(MYOF)引起了人们越来越多的关注。既往的研究表明 MYOF 过表达与乳腺癌,胰腺癌和结肠癌患者的不良预后呈正相关。MYOF 的结构特征表现为有多个 C2 功能结构域,这与癌症的增殖和转移行为有关。例如在肾透明细胞癌中,MYOF 可以促进血管内皮生长因子受体(VEGFR)的稳定性,从而促进肿瘤细胞的血管生成。在肝细胞癌中 MYOF 是维持 EGFR 介导的信号通路的关键因子。人们最新发现 MYOF 是外泌体的成分之一,参与多项外泌体的生理功能过程。MYOF 缺失可以抑制外泌体的融合,以及抑制外泌体运载货物至靶标细胞。此外在胰腺导管细胞癌的研究中发现,MYOF 是调节氧化磷酸化(OXPHOS)活性和线粒体代谢的关键因子,与癌症细胞的活性和药物抵抗相关。既往的研究表明在结直肠癌中,MYOF 可以通过调节 OXPHOS 而抑制癌症细胞的增殖。但是 MYOF 与结直肠癌侵袭性的关系及其相关的分子机制至今还不十分明确。 


        2021 年 2 月 5 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 上海  Zhengfang Yi  教授团队 的最新成果 “A potent and selective small molecule inhibitor of myoferlin attenuates colorectal cancer progression”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         虽然目前  MYOF  作为一种囊泡运输的关键蛋白是癌症靶向治疗的新热点,但是  MYOF 与结直肠癌侵袭性的关系至今还不十分明确。在本项研究中作者及其团队首次证明  MYOF  可以促进结直肠癌的侵袭性。此外研究中还发现了一个新的 MYOF 的小分子抑制剂(命名为 YQ456)。YQ456  与  MYOF  的结合性较强(KD=37nM)。YQ456 具有出色的抗侵袭能力,表现为  IC50=110nM。


         本文首次报道了  YQ456  在较低的纳米级浓度时,就可以干扰  MYOF  与  Ras  相关蛋白(Rab)的相互作用。这种干扰作用破坏了多种囊泡转运过程,包括溶酶体降解,外泌体分泌和线粒体的动力学过程等。此外在结直肠中,YQ456  对肿瘤的生长和侵袭有很好的抑制作用。此外在患者来源的异种移植物(PDX)小鼠模型中,作者首次发现靶向  MYOF  可以作为一种新的治疗结直肠癌的有效手段。

        


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326


REFERENCES

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: gLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.

2. Hur K, Toiyama Y, Okugawa Y, et al. Circulating microRNA-203 predicts prognosis and metastasis in human colorectal cancer. Gut. 2017;66(4):654-665.

3. Joosten SPJ, Mizutani T, SpaargarenM, Clevers H, Pals ST.MET signaling overcomes epidermal growth factor receptor inhibition in normal and colorectal cancer stem cells causing drug resistance. Gastroenterology. 2019;157(4):1153-1155.e1151.

4. Parseghian CM, Loree JM,MorrisVK, et al.Anti-EGFR-resistant clones decay exponentially after progression: implications for anti-EGFR re-challenge. Ann Oncol. 2019;30(2):243-249.

5. Goldenring JR. A central role for vesicle trafficking in epithelial neoplasia: intracellular highways to carcinogenesis. Nat Rev Cancer. 2013;13(11):813-820.

6. He Y, KanW, Li Y, et al. A potent and selective small molecule inhibitor of myoferlin attenuates colorectal cancer progression. Clin Transl Med . 2021; 11 : e289.

 

 

 

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