CTM 期刊 | VEGF-C/VEGFR- 3 轴通过调节淋巴管生成而防止压力超载导致的心功能异常



        病理性心肌肥大是多种严重心脏疾病的主要危险因素。容积和压力超载导致的心肌肥大开始是一种适应性反应,但是其中许多患者会发展为心力衰竭(HF)。虽然有多种治疗方法可以改善 HF 患者的心功能异常,但是 HF 患者的死亡率仍很高。所以目前急需找到可以防止 HF 发生的新方法。截至目前已经发现了多条分子信号通路可以对适应性和适应不良性心肌肥大的心肌重塑起调节作用。但是之前对心肌肥大分子机制的研究主要聚焦于心肌(CMs)和血管,淋巴管对压力超载引起的心功能异常产生的影响至今还不十分明确。

         心脏的淋巴系统十分复杂,但是这对维持心脏的液体平衡,免疫细胞运输和心脏功能都十分重要。目前已经发现了多个淋巴标志(包括淋巴管透明质酸受体 -1(LYVE-1),平足蛋白(Pdpn),普洛斯彼罗相关同源盒转录因子 1(Prox1),C- C 基序化学因子配体 21(CCL21)和血管内皮生长因子(VEGF)受体 -3(VEGFR-3),又叫做 Fms 样酪氨酸激酶受体 4(FLT-4),这些标志物特异性地高表达于所有的淋巴管上。有研究表明 VEGF 家族成员是血管生长(血管生成)和淋巴管生长(淋巴管生成)的关键调节因子。VEGFR- 3 是第一个被发现的淋巴特异性生长因子受体。



        2021 年 3 月 24 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 大连  Hui-Hua Li  教授团队 的最新成果 “VEGF-C/VEGFR-3 axis protects against pressure-overload induced cardiac dysfunction through regulation of lymphangiogenesis”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         长时间持续压力超载可以导致心肌肥大和 HF。血管内皮生长因子 -C(VEGF-C)及其受体 VEGFR- 3 是淋巴管生长(又叫做淋巴生成)核心通路的组成成分,在维持组织液平衡和心肌缺血性损伤后心肌功能中发挥关键作用。但是这条信号通路在压力超载引发的心肌肥大和功能异常发生过程中的作用至今还不十分明确。


        作者及其团队使用  8 到 10 周大雄性野生型(WT)小鼠,VEGFR- 3 敲除 (VEGFR-3f/- )小鼠,以及它们的 WT  幼崽(VEGFR-3f/f)小鼠。用主动脉横向缩窄(TAC)1- 6 周的方法使这些小鼠出现心脏压力超载。       

         结果表明心脏的淋巴管生成,以及  VEGF-C  和  VEGFR-3  的蛋白表达在心肌肥大的早期是上调的,但是在心力衰竭阶段则是显著下调的。此外 TAC  六个星期可以通过抑制 VEGFR- 3 介导信号通路(AKT/ERK1/2,钙调磷酸酶 A / NFATc1/FOXc2  和  CX43  等)的激活而显著减少心脏淋巴管生成,进而导致心脏水肿,心肌肥大,纤维化,凋亡,炎症和功能异常的加强。这些效果在  VEGFR-3f/-  小鼠会进一步加重。相反这些现象在  WT  小鼠可以被人重组 VEGF-C156S  以剂量依赖性的方式所削弱。VEGF-C156S 输注还可以逆转长时间持续压力超载引发的心功能异常。


         总之本项研究的成果第一次发现,VEGF-C-VEGFR-3  轴的激活在心肌肥大进展为 HF 的过程中对心肌呈现出保护作用。说明选择性刺激心脏淋巴管生成是治疗肥厚性心肌病的最新策略。


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

1. Frey N, Olson EN. Cardiac hypertrophy: the good, the bad, and the ugly. Annu Rev Physiol. 2003;65:45–79.

2. Li H-H, Kedar V, Zhang C, et al. Atrogin-1/muscle atrophy F-box inhibits calcineurin-dependent cardiac hypertrophy by participating in an SCF ubiquitin ligase complex. J Clin Invest. 2004 ;114:1058–1071.

3. Frey N, Katus HA, Olson EN, Hill JA. Hypertrophy of the heart: a new therapeutic target ? Circulation. 2004 ;109:1580–1589.

4. Sano M, Minamino T, Toko H, et al. p53-induced inhibition of Hif-1 causes cardiac dysfunction during pressure overload. Nature. 2007;446:444–448.

5. Wang L, Li YL, Zhang CC, et al. Inhibition of Toll-like receptor 2 reduces cardiac fibrosis by attenuating macrophage-mediated inflammation. Cardiovasc Res. 2014;101:383–392.

6. Lin Q-Y, Zhang Y-L, Bai J, Liu J-Q, Li H-H. VEGF-C/VEGFR-3 axis protects against pressure-overload induced cardiac dysfunction through regulation of lymphangiogenesis. Clin Transl Med . 2021;11:e374.

 

 

杂志链接

 


评论区

匿名
  • 暂无评论