CTM 期刊 | 雄激素受体通过改变一种新的 circEXOC7 调节轴而抑制溶骨形成最终降低肾细胞癌的骨转移



        肾细胞癌(RCC)是一种恶性程度很高的泌尿系统肿瘤。RCC 占所有新发恶性肿瘤的 4.1%。仅 2020 一年,美国就有 73750 例新确诊的 RCC 病例和 14830 例 RCC 死亡病例。其中一部分 RCC 患者在初诊时就已经发生了转移。RCC 发生转移的分子机制至今还不十分明确。透明细胞 RCC(ccRCC)是 RCC 最常见的病理类型。ccRCC 起源于近段肾小管上皮细胞。ccRCC 对放疗和多种化疗都不敏感。

         未转移的 RCC 患者的五年生存率可以接近 93%。但是转移 RCC(mRCC)患者的五年生存率就只有 12%。mRCC 最常见的转移部位有肺,骨和淋巴结。晚期 RCC 患者中有 35-40% 会发生骨转移(RBM)。大约有三分之一接受治疗的未转移 RCC 患者最终还是会发生转移。RBMs 的部位通常是四肢的近端,骨盆和脊椎,且近 80% 的转移性病灶是溶骨性的。74-85% 的 RBM 患者会发生骨相关性并发症,包括病理性骨折,骨痛,脊椎压缩性骨折,高钙血症等,这些并发症对患者的生存质量和总体生存时间影响很大。侵袭性的 RCC 细胞会导致骨重塑和成骨 / 溶骨平衡的破坏,导致病理性骨丢失。但是转移性 RCC 细胞导致骨丢失的分子机制至今还不十分明确。



        2021 年 3 月 23 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 美国纽约  Chawnshang Chang  教授团队 的最新成果 “Androgen receptor decreases renal cell carcinoma bone metastases via suppressing the osteolytic formation through altering a novel circEXOC7 regulatory axis”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

        ccRCC 具有性别差异性。雄激素受体(AR)与  ccRCC  肺转移呈正相关。但是 AR 与 ccRCC 骨转移(RBMs)的关系至今还不十分明确。


          在本项研究中作者及其团队用  Arraystar human circRNA V2.0 microarray  技术对 5 例人  RCC 组织 和 5 例  RCC  骨转移组织进行了深度测序。在体外和体内试验中进行了功能获得性筛选,目的是阐明 AR 在 RBM 中的作用。此外还用功能缺失和功能获得性试验验证相关非编码 RNAs 和蛋白的作用。       

         结果表明 RBM 也具有性别差异性。AR 高表达患者出现 RBMs 的几率较低,这可能与溶骨受抑有关。分子机制研究表明 AR 可以通过促进  DHX9  的转录而降低环状  RNA EXOC7(circEXOC7)的表达。DHX9 是  circRNA  生物合成的一种调节蛋白。circEXOC7 可以通过直接与 CSF1 mRNA  的 3’UTR 区域结合而调节 / 抑制 miR-149-3p,最终抑制 CSF1 的表达。临床流行病学调查表明在 AR 阳性的 ccRCC 组织中,AR 与 miR-149-3p 呈正相关,与 CSF1 呈负相关。在 Balb/ c 裸鼠模型进行的临床前研究表明,通过改变  circEXOC7  或  AR  而靶向这条新的  AR/DHX9/circEXOC7/miR-149-3p/CSF1 信号通路,可以抑制 RBM 的发生。


         总之本项研究表明  AR/DHX9/circEXOC7/miR-149-3p/CSF1  信号通路在抑制 RCC 患者 RBM 发生过程中发挥了重要作用。

  

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

1. SiegelRL, MillerKD, Jemal A. Cancer statistics, 2020.CACancer J Clin. 2020 ; 70 (1) :7–30.

2. Bukowski RM. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma: the role of interleukin-2. Cancer. 1997;80(7):1198–1220.

3. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7–30.

4. Bianchi M, Sun M, Jeldres C, et al. Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma: a population-based analysis. Ann Oncol. 2012;23(4):973–980.

5. Grunwald V, Eberhardt B, Bex A, et al. An interdisciplinary consensus on the management of bone metastases from renal cell carcinoma. Nat Rev Urol. 2018;15(8):511–521.

6. Gong D, Sun Y, Guo C, et al. Androgen receptor decreases the renal cell carcinoma bone metastases via suppressing the osteolytic formation through altering a novel circEXOC7 regulatory axis. Clin Transl Med . 2021;11:e353.

 

 


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