CTM 期刊 | 在急性溶血性输血反应中肾小管上皮细胞的 NLRP3 炎性体可以导致肾损伤



        输血是临床上一种常用的治疗方法。但是红细胞(RBCs)不匹配(在极罕见情况下大量血浆不匹配)是导致溶血性输血反应(HTRs)的常见原因。延迟性 HTRs 是由针对献血者 RBCs 的继发性免疫反应引起的。急性 HTRs(AHTRs)发生在输血后的 24 小时之内。AHTRs 一旦发生,机体内就会产生大量的亚铁血红素。当亚铁血红素不能被结合珠蛋白和亚铁血红素加氧酶所疏散、代谢掉时,过多的亚铁血红素就会对人体器官(例如心,肺,脑,胃肠道,胰腺,肝脏和肾脏等)产生伤害。AHTRs 会导致患者死亡。

         在正常情况下血液流经肾小球形成原尿,然后再经过肾小管。肾小管上皮细胞(RTECs)可以吸收水分,葡萄糖,氨基酸,尿素和电解质。接下来形成终末尿并排出体外。RTECs 受损后就不能有效地吸收如上多种成分,并导致肾衰竭以及多种机体异常的发生。在 AHTRs 发生时,高浓度亚铁血红素流经肾脏,肾脏中的多种细胞(例如巨噬细胞,血管内皮细胞,间叶细胞,足突细胞,管状上皮细胞等)就会与亚铁血红素发生接触,从而出现亚铁血红素引发的毒性反应。正铁血红素可以导致急性肾衰竭。亚铁血红素加氧酶受抑制可以促进 RTECs 凋亡。但是亚铁血红素导致 RTEC 损伤的分子机制至今还不十分明确。



        2021 年 3 月 24 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 西安第四军医大学  Xingbin Hu  教授团队 的最新成果 “ NLRP3 inflammasome of renal tubular epithelial cells induces kidney injury in acute hemolytic transfusion reactions ”[6] ( 点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文 )。

         输血是一种常见的支持疗法,但是有可能引发 AHTR。因为  AHTR  会对肾功能产生损害,所以  AHTR  的危险性很大。既往的研究表明来自受损红细胞的亚铁血红素对肾功能有损害。含热蛋白结构域的 NLR 家族成员 3(NLRP3)炎性体在肾损伤时会增加。但是  NLRP3  炎性体在 AHTR 发生时与肾功能受损的关系及其相关的分子机制至今还不十分明确。


         在本项研究中作者及其团队通过静脉注射人血浆(或注射来自小鼠破坏红细胞的亚铁血红素)建立了溶血模型。通过检测溶血模型小鼠和体外原代 RTECs  细胞肾小管受损标志物的染色情况来评价 RTECs 受损的程度。当用亚铁血红素处理  RTECs  时,用 Western blot,ELISA,扫描电镜,免疫荧光染色,流式细胞术和溶血模型小鼠来评估  NLRP3  炎性体的活性。用  NLRP3  基因敲除小鼠验证得到的试验结果。通过分子对接和免疫共沉淀试验验证一种新型的抑制剂(66PR)与  NLRP3  的结合作用。此外还在小鼠溶血模型中探讨了 66PR  解救对肾功能损害的影响。     

         结果表明亚铁血红素可以激活 RTECs 中 NLRP3 炎性体的活性,导致肾功能损伤。NLRP3 基因敲除可以防止亚铁血红素对 RTECs 的损害,并使 AHTR 的肾功能得到恢复。此外 NLRP3 炎性体的化学抑制剂(66PR)可以与 NLRP3 蛋白结合,并抑制 RTECs 中  NLRP3 炎性体的活性,从而缓解了亚铁血红素对 RTECs 的损害。66PR 还可以缓解  AHTR 模型肾功能的损伤。


         总之本项研究表明亚铁血红素可以激活 RTECs 中 NLRP3 炎性体的活性。一种叫做 66PR 的新型 NLRP3 炎性体抑制剂可以缓解 AHTR 模型肾功能的损伤。本项研究为 AHTR 肾功能衰竭的治疗提供了新的策略。

 

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

1. Carson JL, Triulzi DJ, Ness PM. Indications for and adverse effects of red-cell transfusion. N Engl J Med. 2017;377(13):1261-1272.

2. Panch SR, Montemayor-Garcia C, KleinHG. Hemolytic transfusion reactions. N Engl J Med. 2019;381(2):150-162.

3. Zimring JC, Spitalnik SL. Pathobiology of transfusion reactions. Annu Rev Pathol. 2015;10:83-110.

4. Bolton-Maggs PHB. Conference report: International Haemovigilance Seminar and the SHOT Annual Symposium, 10–12 July 2018. Transfus Med. 2019 ; 29(4):247-252.

5. Martins R, Knapp S. Heme and hemolysis in innate immunity: adding insult to injury. Curr Opin Immunol. 2018;50:14-20.

6. Liu Z, Chen Y, Niu B, et al. NLRP3 inflammasome of renal tubular epithelial cells induces kidney injury in acute hemolytic transfusion reactions. Clin Transl Med . 2021;11:e373.

 




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