CTM 期刊 | 4- 苯丁酸通过激活 PPAR- α 而始动癌症干细胞并促进肝细胞癌的发生



        在世界范围内肝癌是一种常见的实体瘤,每年有近 80 万新确诊的肝癌患者。肝癌位于癌症相关死亡的第三位。肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的 90%。HCC 的预后较差。找到可以杀伤 HCC 的化合物对 HCC 的预防十分重要。在过去的多年间,人们发现了数个可以导致 HCC 发生的危险因素,包括真菌代谢物黄曲霉毒素 B1 的摄入,乙型肝炎病毒感染,丙型肝炎病毒感染,非酒精性脂肪肝(NAFLD)和酒精的摄入。这些因素导致的肝细胞损伤启动了肝脏的损伤修复机制,引发了慢性炎性环境,促进了肝脏癌症干细胞(LCSCs)的活性和接下来的肝癌发生。

        4- 苯丁酸(4-PBA)是一种小分子脂肪酸。美国食品和药品监督管理局(FDA)批准 4 -PBA 用于尿素循环性疾病和高氨血症的治疗。通常患者对 4 -PBA 的耐受性较好。在体重小于 20 公斤的患者 4 -PBA 的用量是 450mg / kg / day,在体重大于 20 公斤的患者 4 -PBA 的用量是 9.9g-13.0g / m2 / day。4-PBA 的作用机制是作为氨的清除剂。因为 4 -PBA 可以稳定蛋白质空间结构,改善内质网(ER)的折叠能力,并可以促进蛋白的运输,所以目前人们认为 4 -PBA 是一种新的可以减轻 ER 应激的化学伴侣。因为人们逐渐认识到 ER 应激异常可以引发疾病,所以越来越多人进行研究旨在探讨 4 -PBA 在肥胖,糖尿病,缺血性损伤和肝纤维化中的作用。这些研究的成果为药物靶向和疾病治疗提供了新的思路。



        2021 年 4 月 20 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 上海第二军医大学王红阳院士团队 的最新成果 “4-phenylbutyric acid promotes hepatocellular carcinoma via initiating cancer stem cells through activation of PPAR-α”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

        4-PBA 是一种低分子量的脂肪酸。目前临床用 4 -PBA 治疗尿素循环性疾病。既往的研究表明 4 -PBA 作为化学伴侣可以抑制 ER 应激。多项研究表明在小鼠模型中  4-PBA  可以抵制肝纤维化。但是 4 -PBA 在肝癌发生中的作用至今还是未知的。


         在本项研究中作者及其团队单独应用 4 -PBA,或者 4 -PBA 联合二乙基亚硝胺,旨在探讨 4 -PBA 在肝癌发生过程中的作用。此外还观测了 4 -PBA  在原癌基因诱发的 HCC 小鼠模型使用睡美人系统,共表达  hMet  和  β-catenin  点突变(S45Y)中的作用。用  RNA-seq  和  PCR 芯片筛查信号通路和受累基因情况。用体外和体内试验验证 4 -PBA 对肝脏的作用及其相关的分子机制。        

         长期观察的结果表明  4-PBA  单独使用不会引发肝脏肿瘤。但是在 HCC 小鼠模型中  4-PBA  可以通过  Wnt5b-Fzd5  介导的  β-catenin  信号通路始动  LCSCs,从而促进肝脏肿瘤的发生。4-PBA 诱导的过氧化物酶体增殖子激活的受体(PPAR)-α  与  β-catenin  信号通路的激活有关。在体内试验中对 PPAR-α  进行干预可以逆转 4 -PBA 导致的 LCSCs  始动和 HCC 的发生。研究还表明 4 -PBA 不仅可以在转录水平上调 PPAR- α 的表达,还可以通过防止 PPAR- α 的蛋白水解而促进 PPAR- α 的稳定。此外 PPAR- α 高表达与 HCC 的不良预后相关。


         总之本项研究表明 4 -PBA 可以通过激活 β -catenin  信号通路上调 PPAR-α,从而始动 LCSCs,促进 HCC 的早期发生。因此在 HCC 易发的环境中谨慎观测  4-PBA 的促肿瘤作用十分重要。

 

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Murray CJ, Vos T, Lozano R, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012 ; 380(9859):2197–2223.

2. Llovet JM, Zucman-Rossi J, Pikarsky E, et al.Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2016 ; 2 :16018.

3. Singal AG, Pillai A, Tiro J. Early detection, curative treatment, and survival rates for hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis: a meta-analysis. PLoS Med. 2014;11(4):e1001624.

4. Chuang SC, La Vecchia C, Boffetta P. Liver cancer: descriptive epidemiology and risk factors other than HBV and HCV infection. Cancer Lett. 2009 ; 286 (1) : 9–14.

5. Sagnelli E, MaceraM, Russo A, Coppola N, Sagnelli C. Epidemiological and etiological variations in hepatocellular carcinoma. Infection. 2020;48(1):7–17.

6. Chen S-Z, Ling Y, Yu L-X, et al. 4-phenylbutyric acid promotes hepatocellular carcinoma via initiating cancer stem cells through activation of PPAR-α . Clin Transl Med . 2021;11:e379.

 

 


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