CTM 期刊 | COMMD10 通过阻断 NF-κB 通路抑制肝细胞癌进展并诱发其凋亡同时在预测总体生存方面可以提升 BCLC 分期效果



        在世界范围内肝细胞癌(HCC)是第六大常见恶性肿瘤。HCC 的死亡人数在恶性肿瘤中排名第三。据估计每年有 907100 名新确诊的 HCC 的患者。每年死于 HCC 的人数大约是 821700。虽然目前出现了多种革命性的辅助治疗方法,但是 HCC 的 5 年生存率仍低于 30%。因此目前急需找到 HCC 发生发展的分子机制,以便将来可以研发出新的治疗策略。作者之前的研究表明甲酸精类似物 2(FMNL2)是 HCC 的肿瘤抑制基因。通过酵母双杂交技术进一步发现了 7 个可以与 FMNL2 相互作用的蛋白,例如 COMMD10,DNAJA1 和 SHANK2 等。作者最初的研究表明 COMMD10 在多种人类肿瘤的发生过程中起肿瘤调节因子的作用。在本项研究作者及其团队聚焦于 COMMD10,旨在深入探讨 COMMD10 在 HCC 发生过程的作用。

         转录核因子 kappa B(NF-κB)是炎症和肝细胞再生过程中的关键因子。在 HCC 中 NF-κB 处于过度激活状态。通常在 NF-κB  活性高的 HCC 患者中,炎症很难控制,病理特征凶险,治疗效果较差。而阻断 NF-κB 信号通路可以抑制肿瘤的增殖,说明抑制 NF-κB 活性在阻止 HCC 疾病进展中的重要性。有研究表明 COMMD(含 MURR1 结构域的铜代谢因子)蛋白家族成员(COMMD1- COMMD10)可以通过多种途径对 NF-κB 信号通路起负向调节作用。



        2021 年 5 月 1 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 广州南方医院  Jian Guan  教授团队 的最新成果 “COMMD10 inhibits tumor progression and induces apoptosis by blocking NF-κB signal and values up BCLC staging in predicting overall survival in hepatocellular carcinoma”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         在世界范围内 HCC  位于癌症相关死亡的第三位。目前关于 HCC 细胞增殖和凋亡调节异常的知识还十分有限。作者之前的研究表明铜代谢基因 MURR1 结构域 10(COMMD10)是  HCC  发生过程中的肿瘤抑制基因。在本项研究中作者及其团队旨在探讨  COMMD10  在 HCC 进展中的作用以及评估  COMMD10  在  HCC  预后中的价值。


        为了澄清  COMMD10  在  HCC  中的作用,作者及其团队首先进行了功能试验。然后用荧光素酶报告试验,免疫荧光和免疫沉淀等试验方法探讨  COMMD10  发挥作用的分子机制。在多中心(三所中国的医院)共收集了 516 名病理诊断的 HCC 患者,对这些患者进行了回顾性研究,并列出了计算图表。用 C 指数和校正曲线评估计算图表的预测准确性和分辨力,并与巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统进行比较。主要的结点是总体生存(OS)。     

         结果表明与正常肝组织相比,HCC 的 COMMD10 表达明显降低。体外和体内试验均表明  COMMD10  可以抑制 HCC 细胞增殖,导致 HCC 细胞凋亡。从分子机制上讲  COMMD10  通过与 p65  的  Rel  同源结构域结合而抑制 TNFα  介导的  IκBα  泛素化和  p65  的核转移。这抑制了 NF-κB  的活性,增加了 HCC  中断裂  caspase9/ 3 的表达。在临床上 COMMD10 可以把早期 HCC 患者分为两组,两组患者的 OS  明显不同。此外在预测 HCC 患者 OS 方面,根据 COMMD10 和 BCLC 分期而列出的计算图表比单独应用 BCLC 更加精确。


         总之本文得出的结论是  COMMD10  可以通过抑制  NF-κB  信号通路而抑制 HCC 恶性细胞的增殖,并促进其凋亡。COMMD10  联合  BCLC  分期在预测 HCC 患者 OS 上更加精确。本项研究为 HCC 靶向治疗和预后的评估提供了理论依据。



[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326


REFERENCES

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021. https: // doi. org/ 10.3322 /caac.21660.

2. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet. 2018;391:1023–1075.

3. Liang L, Guan J, Zeng Y, et al. Down-regulation of formin-like 2 predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Hum Pathol. 2011;42:1603–1612.

4. Yang SS, Li XM,Yang M, et al. FMNL2 destabilises COMMD10 to activate NF-kappaB pathway in invasion and metastasis of colorectal cancer. Br J Cancer. 2017;117:1164–1175.

5. Fan Y, Zhang L, Sun Y, et al. Expression profile and bioinformatics analysis of COMMD10 in BALB/C mice and human. Cancer Gene Ther. 2019 ; 27 :216–225.

6. Yang M,Wu X, Li L, et al. COMMD10 inhibits tumor progression and induces apoptosis by blocking NF-κ B signal and values up BCLC staging in predicting overall survival in hepatocellular carcinoma. Clin Transl Med . 2021 ; 11 : e403.





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