CTM 期刊 | LINC01133 通过下调 miR-199a-5p 并激活 annexin A2 而促进肝细胞癌的进展



        在世界范围内特别是在中国,肝细胞癌(HCC)的发病率和死亡率都在不断上升。远处转移和复发是导致 HCC 不良预后的主要原因。目前 HCC 的 5 年生存率不足 50%。HCC 的发生和发展与复杂的遗传学和表观遗传学改变有关。因此深入了解 HCC 发生发展的分子机制是找到提示预后的生物标志物和靶向治疗靶点的关键。

         拷贝数变化(CNV)是指基因组 DNA 特定核苷酸序列的缺失或扩增。CNV 通过激活原癌基因或灭活抑癌基因从而在癌症的发生和发展过程中发挥关键作用。编码蛋白质的基因只占人基因组的 2%,而位于非编码区域内的 CNVs 不论数量还是频率都十分巨大。长非编码 RNAs(lncRNAs)是长度大于 200 个脱氧核苷酸的 RNA 序列,lncRNAs 不编码任何蛋白质。大量研究表明 lncRNAs 在多种生物学过程(包括表观遗传学,转录和转录后调节等)中发挥作用。例如 lncRNAs 通过与 microRNAs(miRNAs)结合而抑制 miRNA 介导的基因沉默,从而对疾病的发展起调节作用。越来越多的证据表明 lncRNAs 调节异常与癌症(包括 HCC)的发生有关。LncSox4 通过 Stat3-Sox4 信号通路在肝肿瘤发生的早期起促进作用。lncRNA HULC 可以通过 miR-15a 对 PTEN 起抑制作用,从而促进肝癌的进展。



        2021 年 5 月 3 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 复旦大学附属中山医院  Shao-Lai Zhou  教授团队 的最新成果 “LINC01133 promotes hepatocellular carcinoma progression by sponging miR-199a-5p and activating annexin A2”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

        lncRNAs 在功能上可以促进癌症的发生和发展。虽然 CNV 在 HCC 中十分常见,但是  lncRNAs  中的 CNV 与 HCC  进展和复发的关系至今还不十分明确。本项研究旨在找到一个与 HCC  疾病进展和复发相关,且与 CNV 相关的 lncRNA,并探讨这个 lncRNA 发挥作用的分子机制,以及其与 HCC 预后的相关性。


         作者及其团队共收集了 49 例  HCC  患者的标本,然后对相匹配的癌组织和非癌组织进行全基因组测序(WGS),旨在找到有 CNV 的 lncRNAs。为了对得到的 WGS 结果进行验证,另外收集了 238 例 HCC 患者标本并对这些标本进行  TaqMan  拷贝数检测。绘制生存曲线并进行时序检测,旨在找到有提示预后作用的 lncRNA CNV。此外还进行了功能缺失和功能获得试验,旨在探讨 LINC01133 在体外和体内的生物学功能。用 microRNA 测序(miR-seq),实时定量 PCR (qRT-PCR ),western blot  和双荧光素酶报告试验等方法澄清竞争性内源性 RNAs(ceRNAs)的机制。用  RNA pull-down,RNA 免疫沉淀,qRT-PCR  和  western blot  等方法验证 lncRNA 与蛋白质结合的分子机制。

         结果表明在  HCC  中  LINC01133  的基因组拷贝数增加,这与 LINC01133 的高表达呈正相关。LINC01133  拷贝数增加可以提示 HCC 的不良预后。在体外试验中  LINC01133  过表达可以促进 HCC 细胞增殖和侵袭表型的出现。在体内试验中 LINC01133  过表达可以促进肿瘤的生长和肺转移。而  LINC01133  敲低会出现相反的作用。LINC01133  可以使  miR-199a-5p  下调,并导致 SNAI1 表达增高,进而导致 HCC 细胞出现上皮细胞向间叶细胞转化(EMT)现象。此外  LINC01133  与  Annexin A2(ANXA2)的相互作用可以激活 ANXA2 / STAT3  信号通路。


         总之  LINC01133  通过下调  miR-199a-5p  和激活 ANXA2  而促进  HCC  进展。LINC01133 CNV 增加是 HCC 预后不良的标志。

 

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

REFERENCES

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; doi: 10.3322/caac.21660.

2. Cao M, Li H, Sun D, Chen W. Cancer burden of major cancers in China: a need for sustainable actions. Cancer Commun. 2020;40(5):205-210.

3. Tang ZY, Ye SL, Liu YK, et al. A decade’s studies on metastasis of hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130(4):187-196.

4. Aravalli RN, Steer CJ, Cressman EN. Molecular mechanisms of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2008;48(6):2047-2063.

5. Zhou SL, Hu ZQ, Zhou ZJ, et al. miR-28-5p-IL-34-macrophage feedback loop modulates hepatocellular carcinoma metastasis. Hepatology. 2016;63(5):1560-1575.

6. Yin D, Hu Z-Q, Luo C-B, et al. LINC01133 promotes hepatocellular carcinoma progression by Sponging miR-199a-5p and activating annexin A2. Clin Transl Med . 2021;11:e409.

 

 

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