CTM 期刊 | 神经胶质瘤的糖脂代谢:MSI2–SNORD12B–FIP1L1–ZBTB4 反馈环路是潜在的治疗靶点



        成胶质细胞瘤(GBM)是最常见的颅内原发性肿瘤。GBM 的恶性程度很高。虽然目前有多种治疗方法(例如手术治疗,放疗和分子靶向治疗),但是 GBM 的预后仍较差。GBM 的中位生存时间大约是 12-15 个月。能量代谢改变是恶性肿瘤的重要特征之一。GBM 也存在能量代谢的异常,其中包括有氧糖酵解和脂质合成的增强,以便为肿瘤细胞的高增殖状态提供能量和原材料。因此糖脂代谢的关键酶和转录因子既是靶向治疗的重要靶点,又是诊断和提示预后的重要生物标志物,在疾病的诊断,预防和个体化医疗中发挥十分重要的作用。因此作者提出假设,认为靶向细胞的能量代谢可以作为治疗 GBM 的新策略。

        RNA 结合蛋白(RBPs)广泛参与 RNA 的转录后修饰过程,包括 RNA 剪切,RNA 编辑和选择性多聚腺苷酸化(APA)。RBPs 还在肿瘤的发生过程中发挥重要作用。例如在 GBM 中 RBP-ANKHD1 的表达是上调,并可以促进血管生成。RBP-Lin28A 可以促进 GBM 细胞的有氧糖酵解能力而促进 GBM 细胞的增殖。最新的研究表明 Musashi RNA 结合蛋白(MSI2)在 GBM 中高表达,并可以刺激 GBM 细胞的增殖,迁移和侵袭。MSI2 还参与调节 GBM 细胞对替莫唑胺化疗的抵抗。但是 MSI2 对 GBM 细胞能量代谢的作用至今还不十分明确。



        2021 年 5 月 10 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 沈阳中国医科大学  Yunhui Liu  教授团队 的最新成果 “ Glioma glycolipid metabolism: MSI2–SNORD12B–FIP1L1–ZBTB4 feedback loop as a potential treatment target”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         众所周知能抗代谢异常(包括有氧糖酵解和脂质合成增强)是 GBM 细胞的重要特征。因此靶向细胞内的糖脂代谢是治疗 GBM 的合理策略。本项研究旨在评估 MSI2,SNORD12B  和  ZBTB4  在调节糖脂代谢和 GBM 细胞增殖中的作用。


         研究结果表明在 GBM 组织和细胞中, MSI2  和  SNORD12B  的表达显著增高,而 ZBTB4 的表达显著降低。敲低 MSI2  或  SNORD12B(或者过表达 ZBTB4)可以抑制 GBM 细胞的糖脂代谢和细胞增殖。MSI2 通过增强 SNORD12B 的稳定性而促进 SNORD12B 的表达水平。十分重要的是 SNORD12B 通过竞争性与 FIPIL1 结合而在选择性多聚腺苷酸化过程中提高 ZBTB4 mRNA 转录远端多聚腺苷酸信号的使用。因为 3’非翻译区长转录本的比例增高,所以 ZBTB4 的表达降低。ZBTB4 通过直接与 HK2 和 ACLY 的启动子区域结合从而在转录水平抑制 HK2 和 ACLY 的表达。此外 ZBTB4 与 MSI 启动子区域结合,从而在转录水平抑制 MSI2 的表达,最终形成了 MSI2/SNORD12B/ FIPIL1/ ZBTB4 反馈环路,对 GBM 细胞的糖脂代谢和细胞增殖起调节作用。        


         总之 MSI2 增加了 SNORD12B 的稳定性,并通过与 FIPIL1 竞争性结合从而实现对 ZBTB4 选择性多聚腺苷酸化过程的调节。因此 MSI2/SNORD12B/ FIPIL1/ ZBTB4 正反馈环路在 GBM 细胞的糖脂代谢中发挥关键性的调节作用。提示此环路可以作为 GBM 靶向治疗的靶点。

 

[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

1. Zhang P, Xia Q, Liu L, Li S, Dong L. Current opinion on molecular characterization for GBM classification in guiding clinical diagnosis, prognosis, and therapy. Front Mol Biosci. 2020;7:562798.

2. Stylli SS. Novel treatment strategies for glioblastoma. Cancers (Basel). 2020;12(10):2883.

3. Pellerin L, Carrie L, Dufau C, et al. Lipid metabolic reprogramming: role in melanoma progression and therapeutic perspectives. Cancers (Basel). 2020;12(11):3147.

4. Wu F, Cheng Y, Wu L, et al. Emerging landscapes of tumor immunity and metabolism. Front Oncol. 2020;10:575037.

5. Xu R, Yang J, Ren B, et al. Reprogramming of amino acid metabolism in pancreatic cancer: recent advances and therapeutic strategies. Front Oncol. 2020;10:572722.

6. Dong W, Liu X, Yang C, et al. Glioma glycolipid metabolism: MSI2–SNORD12B–FIP1L1–ZBTB4 feedback loop as a potential treatment target. Clin Transl Med . 2021;11:e411.

 

 


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