CTM 期刊 | 肽操作得到的过表达 miR-92b-3p 的外泌体在卵巢癌抗血管生成治疗中的潜能



        肿瘤微环境(TME)与肿瘤的发生和发展密切相关。肿瘤相关的血管生成是 TME 中的关键性事件,且受肿瘤细胞的控制。在过去的十年间抗血管生成制剂(包括抗体和小分子)在实体瘤的治疗中显示出惊人的疗效。越来越多的研究表明抗血管生成治疗对延长转移性结直肠癌,肝细胞癌和其它一些恶性肿瘤患者的生存期有帮助。

         卵巢上皮细胞癌(EOC)是女性生殖系统恶性程度最高的一种肿瘤。虽然化疗和手术治疗已经取得了很大的进展,但是几十年来晚期 EOC 患者的五年生存率一直低于 30%,其主要原因是对药物的抵抗。血管生成现象同样发生在卵巢癌中,且与卵巢癌的不良预后紧密相关。但是卵巢癌抗血管生成治疗的效果不及其它实体瘤。例如阿帕替尼是一种新的血管内皮生长因子受体 2(VEGFR2)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。阿帕替尼的特异性很高,在临床获批用于多种实体瘤的治疗。但是截至目前阿帕替尼主要用于治疗复发性卵巢癌患者,且治疗效果不佳。TKIs(包括阿帕替尼)并不是卵巢癌治疗的一线药物。可见研发新的抗血管生成药物(单独应用或与现有的抗血管制剂联合)将有助于提高卵巢癌患者的预后。



        2021 年 5 月 18 日,Clinical and Translational Medicine 杂志在线发表了 浙江大学  Xing Xie  教授团队 的最新成果 “ Potential of peptide-engineered exosomes with overexpressed miR-92b-3p in anti-angiogenic therapy of ovarian cancer”[6] (  点击文末  “阅读原文”  下载 PDF 全文  )。

         外泌体  microRNA(miRNA)是细胞间进行交流的一种介质。miRNA 在肿瘤相关的血管生成中发挥关键作用。抗血管生成治疗在多种实体瘤有良好的效果。但是抗血管生成治疗对卵巢癌的治疗效果不佳。


         在本项研究中作者及其团队用超速离心法分离出外泌体。用外泌体  miRNA  测序和基因功能试验检测外泌体  miRNA 的表达差异以及 mRNA 的靶点。用腺病毒载体构建了可以稳定表达  miR-92b-3p  的  SKOV3 细胞系。体外试验包括用管道形成试验和迁移试验来监测血管生成情况。体内试验包括在斑马鱼和裸鼠模型中评估  miR-92b-3p  对血管生成的影响和抗肿瘤作用。通过计算复合指数来评估  miR-92b-3p  和阿帕替尼联合应用对血管生成的协同作用。通过基因操作使肽段与外泌体膜共价结合,从而获得人工操作过的外泌体。      

         体外和体内试验研究表明卵巢癌细胞来源的外泌体可以促进血管生成以及血管内皮细胞的迁移能力。与永生化卵巢上皮细胞来源的外泌体相比,卵巢癌细胞来源的外泌体  miR-92b-3p  的表达明显较低。外泌体  miR-92b-3p  通过靶向 SOX4 而调节肿瘤相关的血管生成。此外与其原生外泌体相比,不论是单独应用还是与阿帕替尼联合,通过基因操作而过表达 miR-92b-3p  的外泌体都显示出很强的抗血管生成能力。


         总之本项研究探讨了卵巢癌细胞来源的外泌体 miR-92b-3p 对肿瘤相关血管生成的作用及其相关的分子机制,以及人工合成、过表达 miR-92b-3p 的外泌体在抗血管生成治疗中的潜能。本项研究为卵巢癌的抗血管生成治疗进行了新的探索。


[阅读原文]

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/20011326

 

REFERENCES

1. Wu T, Dai Y. Tumor microenvironment and therapeutic response. Cancer Lett. 2017;387:61-68.

2. Roma-Rodrigues C,Mendes R, Baptista PV, Fernandes AR. Targeting tumor microenvironment for cancer therapy. Int J Mol Sci. 2019;20(4):840.

3. De PalmaM, Biziato D, Petrova TV. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer. 2017;17(8):457-474.

4. Liu FW, Cripe J, Tewari KS. Anti-angiogenesis therapy in gynecologic malignancies. Oncology (Williston Park). 2015;29(5):350-360.

5. Jenab-Wolcott J, Giantonio BJ. Bevacizumab: current indications and future development for management of solid tumors. Expert Opin Biol Ther. 2009;9(4):507-517.

6. Wang J,Wang C, Li Y, et al. Potential of peptide-engineered exosomes with overexpressed miR-92b-3p in anti-angiogenic therapy of ovarian cancer. Clin Transl Med . 2021;11:e425.





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